20.05.23 БЕРБЕРИН
Биологическая активность берберина — краткое обновление
Абстрактный
Берберин является растительным метаболитом, принадлежащим к группе изохинолиновых алкалоидов с сильной биологической и фармакологической активностью. В настоящее время берберин вызывает значительный интерес из-за его противораковой активности, основанной на многих биохимических путях, особенно его проапоптотической и противовоспалительной активности. Поэтому растущее число статей о берберине требует обобщения знаний и тенденций исследований. Эффективность берберина при раке молочной железы и толстой кишки кажется наиболее перспективной. Многие статьи посвящены новым терапевтическим стратегиям, основанным на новых препаратах или поиске новых активных производных. Активность берберина очень важна с точки зрения сенсибилизации и поддержки противоопухолевой терапии в сочетании с известными, но в некоторых случаях неэффективными терапевтическими средствами. В настоящее время,
1. Введение
Алкалоиды с сильной активностью всегда использовались в народной медицине в виде растительных экстрактов. В настоящее время с помощью новых методов исследования активные соединения в экстрактах могут быть установлены и разработаны для новых применений. Одним из них является берберин, который в настоящее время вызывает большой интерес в связи с его чрезвычайно перспективной биологической и фармакологической активностью.Рисунок 1). Самая ранняя информация о медицинском применении корневища коптидиса , содержащего берберин, датируется 200 г. н.э. [ 1 ]. Недавние исследования берберина не только подтвердили важность его использования в традиционной китайской медицине, где он применялся при различных заболеваниях, например инфекциях и желудочно-кишечных расстройствах [2] , но также доказали его противораковую активность и эффективность при неврологических и метаболических расстройствах. Несмотря на его плохую биодоступность, его применение ограничивается [ 3], берберин в настоящее время оценивается во многих важных клинических испытаниях, что побуждает к более глубокому изучению механизмов его действия и поиску новых применений. Наиболее многообещающим является противораковое использование берберина. Берберин не только обладает задокументированной проапоптотической активностью, которая находится в центре внимания, но и представляется очень важным и перспективным соединением в комбинированном лечении рака. Сенсибилизация и устранение резистентности к лекарствам — очень многообещающие направления в исследованиях берберина. Кроме того, берберин проявляет низкую токсичность по отношению к здоровым клеткам, что делает его безопасным для клинического применения и доказывает его активность при биохимических нарушениях. Из-за низкой биодоступности и плохих фармакокинетических параметров начаты исследования новых форм введения берберина и его новых активных производных.
Структура количества публикаций о берберине на основе базы данных PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov .
2. Берберин при сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях
2.1. Эффект снижения холестерина
Берберин был клинически исследован довольно широко в отношении его благотворного влияния на сердечно-сосудистую систему. Берберин оказывает антиаритмическое действие, улучшает фракцию выброса и усиливает функцию левого желудочка и общую физическую работоспособность при застойной сердечной недостаточности [ 4 ]. Берберин снижает кровяное давление за счет снижения уровня холестерина с помощью нескольких механизмов, например, он стимулирует захват холестерина в сыворотке печенью, стимулирует выведение холестерина ЛПНП из крови [ 2 , 5 ], уменьшает всасывание холестерина в кишечнике, усиливает экскрецию холестерина. в испражнениях и стимулирует печеночный обмен холестерина и образование желчных кислот [ 6]. Он также стимулирует AMPK (протеинкиназу, активируемую 5'-аденозинмонофосфатом), что может ограничивать синтез жирных кислот [ 7 ]. Снижение концентрации ОХ, ТГ и ХС-ЛПНП и повышение концентрации ХС-ЛПВП было отмечено через три месяца применения соединения [ 8 ]. В клетках HepG2, т.е. линии клеток гепатомы человека в первичных гепатоцитах, берберин ингибировал синтез холестерина и триглицеридов. Он также снижает уровень холестерина in vivo [ 2 ].
2.2. Противодиабетическое действие
Впервые о берберине при сахарном диабете 2 типа сообщили в 1986 году [ 9 ]. Непрямые клинические исследования действия берберина показали, что он снижает уровни аланина и аспартатаминотрансферазы у больных диабетом [ 9 ]. Сообщалось об успешном средстве, снижающем резистентность к инсулину [ 10 ].
Гипогликемический эффект берберина сравним с метформином. Берберин, как и метформин, регулирует ряд эффекторов, таких как AMPK и MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) [ 11 ]. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, характерные для СД 2 типа, имеют решающее значение в патогенезе синдрома поликистозных яичников [ 12] .]. Следовательно, берберин считается эффективным при синдроме поликистозных яичников, но этот вопрос требует дальнейшего изучения [ 13 ]. Клинически подтверждено, что берберин усиливает овуляцию при синдроме поликистозных яичников за счет снижения резистентности к инсулину [ 14 ]. Более того, влияние берберина на липидный профиль у женщин с синдромом поликистозных яичников очень полезно. Прием 500 мг берберина в течение 3 месяцев значительно улучшил профиль у пролеченных пациентов. Также были отмечены более высокая частота наступления беременности и более низкая частота тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников [ 15 ]. Кроме того, лечение берберином вместо метформина влекло за собой меньше побочных эффектов и снижение показателей липидов и ИМТ (индекса массы тела) [ 10].].
2.3. Действие против ожирения
Как упоминалось ранее, берберин является потенциальным лекарством для лечения ожирения. Он действует путем подавления адипогенеза и липогенеза. Эта активность против ожирения связана с тем, что берберин сильно уменьшал размер и количество капелек липидов в клеточной линии адипоцитов 3T3-L1. Описанное в настоящее время смягчение высокого уровня апоптоза подоцитов, вызванного глюкозой, после лечения берберином является столь же многообещающим для пациентов с диабетом. В этом случае алкалоид модулирует аутофагию, и она протекает по пути mTOR/P70S6K/4EBP1 [ 11 ]. После воздействия берберина наблюдается долгосрочный эффект потери веса тела. Эффект проявляется за счет усиления экспрессии ATGL (AMPK-опосредованной) и увеличения базального состояния липолиза триглицеридов в адипоцитах.
Решающим для транскрипционного фактора адипогенеза является PPARγ. Берберин ингибирует дифференцировку адипоцитов через пути PPARγ и C/EBPα. Кроме того, берберин ингибирует пролиферацию и дифференцировку преадипоцитов [ 9 ]. Благодаря своей регулирующей функции при резистентности к инсулину и дислипидемии берберин может быть потенциальным агентом при метаболическом синдроме. Однако общий эффект берберина при метаболическом синдроме систематически не тестировался, отчасти потому, что доклинические модели метаболического синдрома ограничены [ 16 ].
Противораковая активность берберина через влияние на киназы, описанная в дальнейшей части статьи, возможно, также связана с его влиянием на опосредованные киназами метаболические пути липидов. В развитии инсулинорезистентности при ожирении участвуют киназы JNK [ 17 ] и нейротрансмиттерная эксайтотоксичность в условиях ишемии. [ 18 ]. Хонг и др. описали, что берберин снижает фосфорилирование JNK в клетках рака желудка [ 19 ], но влияние берберина на киназы сильно зависит от многих условий [ 20 , 21 , 22 ].
3. Берберин при нейродегенеративных и нейропсихиатрических расстройствах
Способность уменьшать гиперлипидемию и гипергликемию делает берберин поддерживающим средством при неврологических заболеваниях [ 23 , 24 ]. Недавние исследования показали, что берберин оказывает защитное действие на центральную нервную систему, что делает его многообещающим средством при таких расстройствах, как болезнь Альцгеймера, церебральная ишемия, психическая депрессия, тревога и шизофрения [25 , 26 ] . Берберин оказывает нейропротекторное действие, регулируя раннюю иммунную активацию периферических лимфоцитов и иммунотолерантность in vivo [ 27 ]. Однако это до конца не изучено, и есть сообщения о том, что берберин усугубляет нейродегенерацию [ 28 ].
Берберин также значительно снижает выработку кинуренина, который при увеличении метаболизируется в нейротоксичные соединения (например, хинолиновую кислоту) и влияет на глутаматергическую нейротрансмиссию [ 3 , 29 ]. Было описано, что берберин подавляет эффекты вознаграждения после злоупотребления наркотиками, такими как кокаин, морфин и этанол. Это происходит за счет подавления экспрессии тирозингидроксилазы или других механизмов [ 23 , 30 , 31] .]. Исследователи предполагают, что алкалоиды могут быстро действовать как антидепрессанты; следовательно, он показан как потенциальное вещество для лечения пациентов с большой депрессией. Берберин, как и другие антидепрессанты, влияет на сигма-рецептор 1. Исследования также показывают, что берберин может действовать как антидепрессант через сигнальный путь NF-κB (ядерный фактор каппа-легкая цепь-энхансер активированных В-клеток), который активируется окислительными процессами. стресс. Этот антидепрессивный эффект берберина также является результатом его воздействия на мозговой нейротрофический фактор — цАМФ-ответный элемент — путь связывания белка. Этот хорошо известный антидепрессивный путь имеет решающее значение для антидепрессивного действия лекарств. Берберин действует путем повышения уровня нейротрофического фактора и восстанавливает сниженный уровень его мРНК [ 3 , 29].]. Берберин легко проникает через гематоэнцефалический барьер при системном введении, что повышает его потенциал в лечении неврологических заболеваний [ 23 , 24 ].
4. Противораковая активность берберина
Первое исследование цитотоксической активности берберина было опубликовано в 1986 году [ 32 ]. Более поздние исследования продемонстрировали цитотоксическую активность берберина в отношении многих линий раковых клеток, таких как клеточная линия промиелоцитарного лейкоза HL-60 [ 33 , 34 ], клеточная линия рака матки HeLa [ 35 , 36 ], клеточная линия лимфоцитарного лейкоза L1210, миеломоноцитарный лейкоз WEHI- 3 клеточная линия [ 37 ], клеточная линия миелоидного лейкоза K562 [ 38 ], клеточная линия рака толстой кишки HT29 [ 39 , 40 ], клеточные линии рака мочевого пузыря BIU-87 и T24 [ 41 ], клеточная линия гепатомы HepG2, немелкоклеточная рак легких [ 20 ,42 ], рак легкого Льюиса [ 43 ], астроцитома G95/VGH и клеточные линии GBM 8401 [ 44 ], клеточная линия меланомы B16 и модельная клеточная линия U937 [ 45 ]. Берберин цитотоксичен по отношению к линиям раковых клеток, и эта активность зависит от дозы и времени. Исследования показали множество механизмов противораковой активности берберина. При оценке уровней экспрессии панели из 44 генов в клеточной линии аденокарциномы толстой кишки человека HCA-7 лечение берберином привело к подавлению 33 генов, по-разному участвующих в клеточном цикле, дифференцировке и эпителиально-мезенхимальном переходе во времени. и дозозависимым образом [ 46]. Терапевтическое окно берберина в большинстве случаев узкое и зависит от дозировки и типа обрабатываемых клеток.
4.1. Задержка клеточного цикла
Было показано, что берберин в низких концентрациях останавливает раковые клетки человека в фазе G1, а высокие концентрации останавливают клеточный цикл в фазе G2/M [ 29 , 47 ].
Было показано, что берберин ингибирует клеточный цикл в фазе G1 путем активации гена BTG2 (ген 2 транслокации В-клеток), который является регуляторным геном клеточной пролиферации, индуцируемым белком p53. Остановка клеточного цикла в фазе G2/M не зависит от p53 [ 47 , 48 , 49 ].
Об остановке клеточного цикла в фазе G0/G1 после воздействия берберина сообщалось в клеточной линии лимфоцитарного лейкоза L1210 [ 35 ] и клетках рака мочевого пузыря BIU-87 и клеточных линиях T24 [ 50 ]. Клетки рака толстой кишки, подвергшиеся воздействию берберина, характеризовались остановкой клеточного цикла фазы G0/G1 с подавлением антиапоптотического гена BCL2 в зависимости от концентрации [ 51 , 52 , 53 ].
Циклины, по-видимому, являются важной мишенью для остановки клеточного цикла, вызванной берберином. Подавление циклина D1 наблюдалось после воздействия берберина в фазе клеточного цикла G1 [ 47 ]. Снижение экспрессии циклина B1 под действием берберина и увеличение экспрессии Wee1 может останавливать опухолевые клетки в фазах G1 и G2 [ 47 , 54 ]. Остановка G0/G1 наблюдалась в клетках рака молочной железы MDA-MB-231 и MCF-7 после воздействия берберина, возможно, из-за снижения уровня регуляторного белка клеточного цикла циклина B1. Этот эффект также зависел от дозы [ 47 ].
Как сообщают Chidambara et al., остановка клеточного цикла в фазе G2/M с помощью берберина зависит от гена REV3. Клетки линии DT40, дефицитные по REV3, гиперчувствительны к берберину, и их ДНК подвергается двухцепочечным разрывам гораздо сильнее, чем ДНК клеток дикого типа после воздействия берберина [55 ] . Вызванное берберином ингибирование клеточного цикла в фазе G2/M также было описано в клетках колоректального рака линии SW480 [ 56 ].
4.2. Индукция апоптоза
Одним из наиболее важных и всесторонне изученных процессов, запускаемых воздействием берберина, с точки зрения его противораковой активности является апоптоз. Индукция ряда биохимических явлений, т. е. снижение потенциала митохондриальной мембраны, высвобождение цитохрома с, белков семейства Bcl2 и активация каспазы или расщепление PARP после воздействия берберина, подтверждает проапоптотические способности берберина [57 ] .
Берберин индуцирует апоптоз в опухолевых клетках, в основном за счет активации проапоптотических генов и подавления антиапоптотических генов [ 34 , 58 ]. Изменения в экспрессии генов в лейкозных клетках, подвергшихся воздействию берберина, показали, что, несмотря на низкую цитотоксичность наблюдаемой дозы, соединение значительно увеличивало экспрессию генов каспаз CASP3, CASP8 и CASP9 и проапоптотических генов BAK1, BAX и BIK. Одновременно отмечено снижение экспрессии антиапоптотических генов BCL2, BCL2L2, BNIP1 и BNIP3. Это указывает на то, что регуляция генов приводит к апоптозу, вызванному берберином [ 34 ].
В других исследованиях после воздействия берберином на клетки линий HL-60 [ 33 ], U937 и B16 [ 45 ] наблюдалась активация протеиновых каспаз -3 и -9, увеличение Bax (Bcl2-ассоциированного X-белка) и сообщалось о снижении уровня белка Bcl-2 [ 33]. Кроме того, повышение уровня важных проапоптотических белков, участвующих в сигнальных путях апоптоза, таких как p53, Rb (белок ретинобластомы), ATM (серин/треонинкиназа), каспаза-8, Fas-рецептор (рецептор смерти)/FasL (Fas-лиганд ), BID (агонист смерти взаимодействующего домена BH3, проапоптотический член семейства белков Bcl-2) и TNF (фактор некроза опухоли). С другой стороны, после воздействия берберина сообщалось о снижении уровня c-IAP1 (ингибитора белка апоптоза), XIAP (Х-связанного ингибитора белка апоптоза), Bcl-X и сурвивина (антиапоптотического белка). Среди других механизмов было показано, что берберин регулирует проапоптотические и антиапоптотические белки за счет повышения уровня АФК — важного агента в регуляции апоптоза [ 22 , 58] ., 59 ].
Важную роль в индуцированном берберином апоптозе играют рецепторы смерти, известные как рецептор TRAIL 2. TRAIL (лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли) представляет собой лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли. Известно, что TRIAL обладает большим потенциалом в лечении рака, так как индуцирует апоптоз, связываясь с вышеупомянутыми рецепторами, индуцирующими гибель опухолевых клеток, т. е. с так называемыми «рецепторами смерти» — DR4 и DR5. TRAIL избирательно индуцирует апоптоз; однако развитие частичной или полной резистентности ограничивает его использование. Берберин проявляет синергию с TRAIL. Кроме того, он сенсибилизирует раковые клетки с устойчивостью к TRAIL. В TRAIL-чувствительных (MDA-MB-231) и резистентных (MDA-MB-468) клеточных линиях рака молочной железы человека берберин проявлял синергизм с TRAIL, но также повышал чувствительность устойчивых клеток к TRAIL. Маркерами процесса служили каспаза-3 и расщепление PARP 9 поли(АДФ-рибоза) полимеразой 1 и p53. Сенсибилизация берберином к TRAIL-индуцированному апоптозу не ограничивается TRAIL-резистентными клетками рака молочной железы MDA-MB-468. Несмотря на умеренное цитотоксическое действие на клеточную линию рака молочной железы 4T1 in vitro, берберин в сочетании с антиDR5 заметно ингибировал первичный рост опухоли и уменьшал метастазирование опухоли в легкие.54 , 60 ].
4.3. Влияние на МАПК
Существует множество научных отчетов о влиянии берберина на митоген-активируемые киназы (называемые MAP или MAPK), которые участвуют в управлении клеточными реакциями на различные раздражители. Они регулируют процессы, очень важные для канцерогенеза, например, экспрессию генов, митоз, апоптоз, пролиферацию и дифференцировку [ 29 ].
Было показано, что берберин модулирует сигнальные пути митоген-активируемых протеинкиназ, таких как киназа 1/2, регулируемая внеклеточными сигналами (ERK1/2), p38 MAPK (митоген-активируемые протеинкиназы p38) и N-концевая киназа c-Jun (JNK). пути. Соединения, модулирующие эти пути, заслуживают внимания как потенциальные противораковые препараты. Эффект зависит от типа клетки. Берберин активирует МАРК в клетках рака толстой кишки человека [ 61 ], клетках немелкоклеточного рака легкого и клетках гепатомы человека (HepG2) [ 20 , 21 ]. В свою очередь, в клетках карциномы шейки матки человека HeLa берберин усиливает фосфорилирование JNK и ERK1/2, но ингибирует фосфорилирование p38 MAPK [ 62] .]. В исследовании Hong et al. берберин снижал фосфорилирование p38 MAPK, ERK1/2 и JNK в клетках рака желудка [ 19 ]. Сигнальный путь JNK/p38 MAPK нарушается при многих типах рака [ 63 ]. Было обнаружено, что берберин подавляет инвазию и миграцию раковых клеток посредством блокирования сигнального пути JNK/p38 в клеточной линии рака желудка SNU-1 [22 ] .
Одним из наиболее подробно описанных явлений в этой области активности берберина является его влияние на МАРК через воздействие микроРНК, ингибирующих трансляцию определенных белков, дисфункция которых играет роль в формировании, например, немелкоклеточного рака легкого. . Аномальные уровни этих белков коррелируют с тканевым фактором TF, который способствует метастазированию опухоли немелкоклеточного рака легкого. Было показано, что он активирует сигнальные каскады, включая МАРК. В клетках рака легкого человека A549 после воздействия берберина был описан апоптоз через сигнальный путь miR-19a/TF/MAPK [ 21 ]. Берберин повышает уровень miR-19a и снижает уровень TF, тем самым активируя передачу сигналов MAPK, что приводит к апоптозу раковых клеток [ 21 ].
Ингибитор циклин-зависимой киназы p21 (CIP1/WAF1) участвует в контроле клеточного цикла, дифференцировке клеток, апоптозе и репликации ДНК [ 27 ]. Он связан с p53 и FOXO3a в контроле роста раковых клеток [ 64 , 65 , 66 ]. FOXO3a (человеческий белок Forkhead box O3) представляет собой фактор транскрипции из семейства факторов транскрипции, обладающих супрессорной активностью в отношении опухолей. Он регулируется индуцированной рецептором фактора роста активацией сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K)/Akt. Его активация связана с апоптозом [ 67 ] и остановкой клеточного цикла [ 68 ].] и в различных типах клеток это связано с подавлением опухоли. Ингибирование FOXO3a вызывает прогрессирование опухоли [ 69 ]. Чжэн и др. продемонстрировали, что при немелкоклеточном раке легкого берберин ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз путем активации сигнального пути p38α MAPK, что приводит к увеличению p53 и FOXO3a и индукции ингибитора клеточного цикла p21 (CIP1/WAF1) [20 ] .
4.4. Регулирование транскрипции
Берберин также проявляет активность против очень важного фактора транскрипции-1 (AP-1), который тесно связан с неопластической трансформацией. AP-1 состоит из комплексов, включающих следующие семейства ДНК-связывающих белков: семейство Fos (c-Fos, Fra-1, FosB и Fra-2,), семейство Jun (c-Jun, JunD, JunB и v-Jun) , ATF/циклический AMP-чувствительный элемент, связывающий (b-ATF, ATF1-4, ATF-6 и ATFx) и семейство Maf (c-Maf, MafA, MafB, MafG/F/K и Nrl), которые играют ключевую роль роль в воспалении, пролиферации и апоптозе. Активность AP-1 регулируется, например, факторами роста, инфекциями, цитокинами, УФ-излучением или клеточным стрессом [ 70 ].
Внешние канцерогены могут вызывать повышенную активность AP1 [ 71 ]. Многие опухоли человека сверхэкспрессируют членов семейства белков Jun [ 72 , 73 , 74 ]. Сверхэкспрессия этих белков описана при агрессивных формах лимфом [ 75 , 76 ] и при раке молочной железы [ 74 ]. Однако повышенная экспрессия c-Fos наблюдается при раке эндометрия и остеосаркоме, тогда как пониженная экспрессия c-Fos связана с прогрессированием рака яичников и желудка [ 77 ]. Таким образом, роль семейства Fos в развитии опухоли тканеспецифична [ 70].]. Исследования показали, что в целом активация AP-1 зависит от типа внешнего стимула, и состояние клетки может по-разному влиять на судьбу клетки. Было показано, что белок АР-1 ингибировался в клетках гепатомы линии HepG2 после воздействия берберина [ 39 , 78 ]. В свою очередь, при пероральном введении берберина спонтанное метастазирование клеток рака легких Льюиса из медиастинальных лимфатических узлов в паренхиму легких ингибировалось за счет активации белка АР-1 [ 43 ]. После перорального приема берберина было описано снижение экспрессии протоонкогена C-fos [ 54 ]. Таким образом, влияние берберина на семейство белков АР1 зависит от типа клеток и требует дальнейших исследований.
4.5. Ингибирование метастазирования
Берберин является потенциальным средством для остановки или предотвращения метастазирования. Он действует на несколько точек прогрессирования рака. Одним из них является его сильное влияние на металлопротеиназы матрикса — важные белки, участвующие в деградации барьера внеклеточного матрикса — первый и важный этап метастазирования опухолевых клеток.
Измененная экспрессия и уровни активности MMP сильно вовлечены в развитие многих видов рака. Повышенная активность MMP-2 связана с плохим прогнозом при таких видах рака, как рак толстой кишки, молочной железы, меланома, рак яичников, простаты и легких [ 79 ]. Изменения в активности ММР-2 также могут быть обусловлены изменениями уровней активации, ингибирования и секреции или транскрипции ферментов группы ММР. Продукция ММП при многих видах рака повышена в окружающей стромальной ткани, но не в опухоли, а случаи метастазирования коррелируют с более высокими уровнями мРНК ММП-2 в окружающих здоровых тканях [80] .]. MMP-2 и MMP-9 могут разрушать коллаген типа IV, т.е. основной компонент базальной мембраны, который важен для поддержания организации ткани и обеспечивает клеточную передачу сигналов и полярность. Деградация внеклеточного матрикса позволяет клеткам мигрировать из опухоли с образованием метастазов. Это важный шаг в метастатическом прогрессировании большинства видов рака [ 80 ]. Более того, продукты деградации ММП дополнительно способствуют активности ММП [ 81 ]. Берберин ингибирует экспрессию матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2) и матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) в зависимости от времени и концентрации. В испытаниях на мышах было обнаружено, что берберин снижает уровень металлопротеиназы в плазме [ 82 ].
Регуляция экспрессии матриксных металлопротеиназ берберином происходит за счет ингибирования переноса p-STAT3 (преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3) в ядро. В клетках рака толстой кишки он значительно снижает уровень фосфорилирования JAK2 (янус-киназа 2 — белок из семейства янус-киназ) и STAT3. Фосфорилированные молекулы p-JAK2 и p-STAT3 значительно увеличиваются в клетках колоректального рака, сверхэкспрессирующих ЦОГ2 (циклооксигеназу-2). Сверхэкспрессия ЦОГ-2 индуцирует активацию JAK-STAT, что повышает уровень металлопротеиназ — ММР-2 и ММР-9 в клетках рака толстой кишки. Берберин заметно снижал уровни фосфорилированного JAK2 и фосфорилированного STAT3 в клетках колоректального рака и эффективно прерывал сигнальный путь COX2/JAK/STAT [ 23 ,29 ], что наблюдалось как снижение уровня металлопротеиназ [ 54 , 83 ].
Берберин снижает уровень белка STAT3 в клетках карциномы носоглотки и блокирует активацию STAT3, индуцированную IL-6, секретируемым ассоциированными с опухолью фибробластами. Подобно семейству янус-киназ, семейство киназ факторов транскрипции STAT играет важную роль в процессе иммунитета, клеточном делении, гибели клеток и образовании опухолей [84 ] .
4.6. Ингибирование ангиогенеза
Еще одним механизмом действия берберина в процессе антипрогрессирования является ингибирование ангиогенеза.
Кроме того, в данном случае решающую роль играет влияние на металлопротеиназы 2 и 9. ММР-2 играет важную роль в формировании новых кровеносных сосудов в опухолях, поддерживая миграцию эндотелиальных клеток. Это имеет решающее значение в процессе ангиогенеза, который необходим для прогрессирования опухоли. Повышенный уровень экспрессии и более высокая активность ММР-2 наблюдается при повышенной васкуляризации метастазов рака легкого в ЦНС [ 85 ]. Было показано, что MMP-2 может влиять на жизнеспособность и инвазивность опухоли также путем регуляции лимфангиогенеза [ 80 ]. Напротив, MMP-9 и другие металлопротеиназы играют роль в ангиогенезе, способствуя мобилизации VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) [ 80] .]. Берберин ингибирует метастазы, препятствуя ангиогенезу посредством воздействия на ММП-2 и ММП-9. Однако ингибирование ангиогенеза берберином влияет не только на металлопротеиназы.
В клетках меланомы B16F-10, подвергшихся воздействию берберина, сообщалось о снижении экспрессии генов, кодирующих факторы, способствующие ангиогенезу, т.е. COX-2, HIF (индуцированный гипоксией фактор) и VEGF [58 ] . Кроме того, в клеточной линии рака печени HepG2 и клеточной линии аденокарциномы желудка SC-M1 было обнаружено, что берберин ингибирует пролиферацию клеток, миграцию, образование эндотелия сосудов и экспрессию VEGF [86 ] . В клетках рака молочной железы берберин снижал экспрессию VEGF и фибронектина путем ингибирования пути PI-3K/AKT [ 84 ]. Ингибирование NF-kB в опухолевых клетках также является одним из механизмов индуцированного берберином снижения экспрессии VEGF и IL-8 [ 29 ].
Предотвращение метастазирования путем ингибирования ангиогенеза берберином было подтверждено in vivo [ 87 ]. В испытаниях на мышах берберин уменьшал сосудистую сеть опухоли за счет ингибирования активности факторов, ответственных за ангиогенез, например, VEGF, медиаторов воспаления: IL-6, IL-1β, TNF-α и фактора, стимулирующего образование колоний макрофагов — GM-CSF. (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Сообщалось также, что берберин ингибирует активность факторов транскрипции, ответственных за ангиогенез, т. е. NFκB, c-Fos, CREB (белок, связывающий ответный элемент цАМФ) и ATF-2 (активирующий фактор транскрипции 2) [54 , 82 ] .
4.7. Ингибирование эпителиально-мезенхимального перехода
Еще одним аспектом антиметастатического действия берберина является его влияние на E- и N-кадгерин. Берберин влияет на экспрессию белков E-кадгерина и N-кадгерина, и этот эффект зависит от времени и дозы. Е-кадгерин и N-кадгерин тесно связаны с миграцией и инвазией раковых клеток. Е-кадгерин отвечает за структурную целостность эпителиальных клеток [ 88 ]. Это маркер эпителиально-мезенхимального перехода, индуцированного TGF-β1. Этот процесс приводит к увеличению подвижности клеток. TGF-β (трансформирующий фактор роста бета 1) представляет собой цитокин, опосредующий прогрессирование путем усиления процесса перехода эпителия в мезенхиму. Было доказано, что берберин ингибирует индуцированный TGF-β1 процесс перехода эпителия в мезенхиму, а повышенный уровень Е-кадгерина является маркером этого процесса.88 ]. MMP-2 активирует TGF-β [ 89 ]; следовательно, влияние берберина на процесс эпителиально-мезенхимального перехода, вероятно, основано на описанном выше снижении уровня факторов роста металлопротеиназы 2 [90] и высвобождении факторов роста из вне внеклеточного матрикса, таких как TGF-β [ 91 , 92 ].
Воздействуя на металлопротеиназы, берберин может косвенно влиять на возникновение апоптоза. Например, в клетках меланомы человека с экспрессированным интегрином αvβ3 деградация коллагена I типа с помощью MMP-2 может выявить сайт связывания с интегрином αvβ3 в этих клетках. Передача сигналов этим интегрином необходима для жизнеспособности клеток меланомы и роста коллагеновой матрицы, таким образом, он потенциально защищает клетки меланомы от апоптоза [ 81 ].
Ингибиторы MMP обладают высоким потенциалом для улучшения лечения рака за счет замедления процесса инвазии рака [ 79 ]. Фаза I клинических испытаний показала, что ингибиторы ММП вызывают минимальные побочные эффекты. Таким образом, берберин, используемый в качестве ингибитора MMP, кажется потенциальным противораковым средством.
4.8. Противовоспалительная активность
Противовоспалительная активность также является одним из важных эффектов, делающих берберин многообещающим противораковым и защитным средством. Берберин обладает противовоспалительной активностью in vitro и in vivo и ингибирует транскрипцию таких генов, как IL-1, TNF- и IL-6, снижая уровень воспалительных белков. Берберин подавляет экспрессию циклооксигеназы 2 и простагландина Е2 [ 29 ]. Исследования также показали, что берберин предотвращает выработку IL-8 в опухолевых клетках и блокирует сигнальный путь NF-κb [ 58 ]. Исследования показали, что берберин также ингибирует повышение NO и TNF-α [ 29 , 82].]. В клетках колоректального рака берберин также ингибирует транскрипционную активность ЦОГ-2, которая значительно увеличивается при этом типе рака [ 78 ].
4.9. Экспрессия β-катенина
Берберин действует на β-катенин, мутации и сверхэкспрессия которого связаны со многими видами рака, включая колоректальную карциному, опухоли молочной железы, рак яичников и рак эндометрия. В клетках рака толстой кишки экспрессия его мРНК подавляется берберином. Берберин эффективно ингибирует ядерный уровень β-катенина, усиливая взаимодействие белка аденоматозного полипоза толстой кишки и β-катенина [ 37 ]. Он стимулирует экспрессию белка аденоматозного полипоза толстой кишки и отрицательно регулирует β-катенин [ 29 , 54 ].
4.10. Ингибирование канцерогенеза в сочетании с метаболизмом липидов
Влияние на метаболизм жиров и липидов является одним из механизмов действия берберина при вышеупомянутых метаболических заболеваниях, но также, по-видимому, очень важно при злокачественных опухолях, особенно при заболеваниях пищеварительной системы. Было описано, что берберин может вызывать апоптоз посредством снижения экспрессии FABP и накопления жирных кислот при раке желудка [ 93] .] и подавлением ключевых липогенных ферментов при раке толстой кишки. Берберин нацелен на активирующий расщепление SREBP-1 белок-1/связывающий элемент стеролового рецептора белок-1 (SCAP/SREBP-1), управляющий липогенезом, ингибирует этот путь и, таким образом, приводит к подавлению липогенных ферментов. Подавление ключевых липогенных ферментов, приводящее к подавлению синтеза липидов, которое связано с пролиферацией клеток через путь Wnt/β-катенин, было описано как один из противораковых механизмов берберина [53 ] . Точно так же влияние на киназы JNK, описанное выше, важно для противоопухолевой и химиопрофилактической активности, основанной на влиянии на метаболизм липидов [ 94 , 95 ].
Противораковая активность берберина была обобщена вТаблица 1.
Таблица 1
Молекулярные механизмы противораковой активности берберина.
| Активность | Молекулярные мишени | Рекомендации |
|---|---|---|
| Остановка клеточного цикла | ||
| Индуцированная остановка фазы G0/G1 | [ 47 , 51 , 52 , 53 ] | |
| ↓экспрессия циклина B1 | ||
| Индуцированная остановка фазы G1 | ||
| ↑ экспрессия гена BTG2 | ||
| ↑ экспрессия белка p53 | [ 47 , 48 , 49 ] | |
| ↓экспрессия циклина B1 | ||
| ↑ Выражение Weel1 | [ 47 , 54 ] | |
| ↓экспрессия циклина D1 | [ 47 ] | |
| Индуцированная остановка фазы G2 | ||
| ↓экспрессия циклина B1 | ||
| ↑ Выражение Weel1 | [ 47 , 54 ] | |
| Индуцированная остановка фазы G2/M | ||
| Зависимый от гена REV3 | [ 55 , 56 ] | |
| Индукция апоптоза | ||
| гены | ||
| ↑Выражение CASP3 | ||
| ↑Выражение CASP8 | ||
| ↑Выражение CASP9 | ||
| ↑ Выражение BAX | ||
| ↑ Выражение BAK1 | ||
| ↑Выражение БИК | ||
| ↓Выражение BNIP3 | ||
| ↓Выражение BNIP1 | ||
| ↓Выражение BCL2 | ||
| ↓Выражение BCL2L2 | [ 43 ] | |
| белки | ||
| ↑ экспрессия каспазы-3 | ||
| ↑ экспрессия каспазы-9 | ||
| ↑Выражение Бакса | [ 33 , 45 ] | |
| ↓Выражение Bcl-2 | [ 33 ] | |
| ↑выражение p-53 | ||
| ↑ Выражение Rb | ||
| ↑Выражение банкомата | ||
| Экспрессия каспазы-8 | ||
| ↑Выражение BID | ||
| ↑ Выражение ФНО | ||
| ↓c-IAP1 экспрессия | ||
| ↓Выражение XIAP | ||
| ↓Выражение Bcl-X | ||
| ↓Выражение выживания | [ 22 , 58 , 59 ] | |
| Рецепторы TNF-альфа | ||
| ↑Активация DR4 | ||
| ↑Активация DR5 | [ 54 , 60 ] | |
| Влияние на МАПК | ||
| тип клетки в зависимости | ↑Активность МАПК | [ 20 , 21 , 61 ] |
| ↑ активность пути miR-19a/TF/MAPK | ||
| ↑миР-19а уровень | ||
| ↓Уровень ТФ | [ 21 ] | |
| ↑Фосфорилирование ERK1/2 | [ 62 ] | |
| ↓ERK1/2 фосфорилирование | [ 19 ] | |
| ↓p38 фосфорилирование МАРК | [ 19 , 62 ] | |
| ↑Фосфорилирование JNK | [ 62 ] | |
| ↓Фосфорилирование JNK | [ 19 ] | |
| ↓Активность пути JNK/p38 MAPK | [ 22 ] | |
| ↑ Активность пути JNK/p38 MAPK | [ 20 ] | |
| ↑индукция ингибитора клеточного цикла p21 (CIP1/WAF1) | ||
| ↑уровень р53 | [ 20 ] | |
| ↑ индукция FOXO3a | ||
| Регулирование транскрипции | ||
| ↑/↓Активность белка АР-1 (в зависимости от типа клеток) | [ 39 , 43 , 78 ] | |
| ↓ Экспрессия протоонкогена C-fos | [ 54 ] | |
| Ингибирование метастазирования | ||
| белки | ||
| ↓Уровень ММП-2 | ||
| ↓Уровень ММП-9 | [ 54 , 82 , 83 ] | |
| ↓p-STAT3 фосфорилирование | ||
| ↓p-STAT3 перенос в ядро | ||
| ↓p-JAK2 фосфорилирование | ||
| Прерывание сигнального пути COX2/JAK/STAT | [ 23 , 29 ] | |
| Ингибирование ангиогенеза | ||
| гены | ||
| ↓Экспрессия VEGF | ||
| ↓Экспрессия ЦОГ-2 | ||
| ↓Выражение HIF | [ 58 ] | |
| белки | ||
| ↓Экспрессия и активность VEGR | ||
| ↓Активность ИЛ-1β | ||
| ↓Активность ИЛ-6 | ||
| ↓ФНО-α активность | ||
| ↓Активность ГМ-КСФ | ||
| ↓активность NF-κB | ||
| ↓c-Фос активность | ||
| ↓активность CREB | [ 54 , 82 ] | |
| ↓Путь PI-3K/AKT | [ 84 ] | |
| Ингибирование эпителиально-мезенхимального перехода | ||
| ↓Высвобождение TGF-β1 | ||
| ↑Уровень Е-кадгерина | [ 90 , 91 , 92 ] | |
| Противовоспалительная активность | ||
| гены | ||
| ↓Транскрипция ИЛ-1 | [ 29 ] | |
| ↓Транскрипция ФНО | ||
| ↓Транскрипция ИЛ-6 | ||
| белки | ||
| ↓Экспрессия ЦОГ2 | [ 29 ] | |
| ↓Транскрипционная активность COX2 | [ 78 ] | |
| ↓продукция ИЛ-8 опухолевыми клетками | [ 58 ] | |
| ↓ NF-κB сигнальный путь | [ 22 , 58 ] | |
| ↓ НЕТ высоты | ||
| ↓повышение TNF-α | [ 29 , 82 ] | |
| Ингибирование канцерогенеза в сочетании с метаболизмом липидов | ||
| ↓Уровни жирных кислот в раковых клетках | [ 93 ] | |
| ↓Путь SCAP/SREBP-1 | ||
| ↓активность липогенных ферментов | ||
| ↓Фосфорилирование JNK | ||
| ↓синтез липидов | [ 53 ] | |
↓снижение; ↑увеличение.
5. Поддерживающее действие берберина — сенсибилизация и лекарственная устойчивость
Многообещающие применения берберина ограничены плохой фармакокинетикой соединения. Тем не менее, берберин кажется очень эффективным и его можно использовать в комбинированном лечении с другими химиотерапевтическими средствами или методами лечения. С точки зрения сенсибилизации берберин можно рассматривать как фотосенсибилизирующий агент в фотодинамической терапии. В исследовании рака почки с эпителиальными клетками почечных канальцев человека, полученными из нормальной почечной клеточной линии HK-2 и клеточных линий человека ACHN и клеточной линии 786-O, берберин повышал уровень аутофагии и уровень активных форм кислорода. Берберин индуцировал апоптоз в этих клетках путем индукции каспазы 3. После комбинированного воздействия наблюдалась низкая экспрессия генов человеческой теломеразы обратной транскриптазы и фактора роста эндотелия сосудов-D. Более того,96 ]. Также было описано, что берберин является многообещающим потенциальным сенсибилизатором для лучевой терапии гепатоцеллюлярной карциномы, где Nrf2, то есть основной фактор транскрипции при окислительном повреждении, необходим для этого эффекта берберина [97 , 98 ] .
Сенсибилизация клеток рака молочной железы к химиотерапевтическим препаратам кажется наиболее многообещающим подходом в отношении сенсибилизирующей активности берберина, но также были описаны и другие клетки, например клетки гепатоцеллюлярной карциномы, лейкоза, рака яичников и легких. В клеточной линии рака молочной железы MDA-MB-231 берберин повышал чувствительность раковых клеток к метилметансульфонату, цисплатину и камптотецину. При этом не наблюдалось синергических эффектов с гидроксимочевиной и олапарибом. Механизм сенсибилизации, вероятно, основан на интерференции берберина с белком репарации ДНК - XRCC1 (кросс-комплементирующий белок 1 репарации рентгеновских лучей) - опосредованным вырезанием оснований. Как предположили Gao et al., это может быть основным механизмом использования берберина в терапии рака молочной железы [ 99 ].
Комбинированная терапия берберином и цисплатином заметно усиливала гибель других клеток рака яичников, индуцируя некроптоз и апоптоз в клеточной линии рака яичников OVCAR3 и клетках первичного рака яичников с эффектом, зависящим от дозы и времени. Апоптоз был каспаз-зависимым, тогда как некроптоз сопровождал активацию пути RIPK3-MLKL [ 100 ]. В сочетании с гефитинибом при немелкоклеточном раке легкого берберин ингибирует эпителиально-мезенхимальный переход [ 101 ].
Комбинированное лечение доксорубицином показало in vitro и in vivo снижение репопуляции при лечении гепатоцеллюлярной карциномы, достижение синергического эффекта, ингибирующего путь каспаза-3-iPLA2-COX-2 [102], и лучший терапевтический p53-независимый эффект, чем доксорубицин в отдельности . лейкемические клетки [ 103]. Было обнаружено, что берберин устраняет устойчивость к доксорубицину в клетках рака молочной железы MCF-7 и (ADR), устойчивых к MCF-7, путем ингибирования аутофагии, что делает его многообещающим средством для клинического применения при лечении рака молочной железы. В качестве супрессора аутофагии берберин ингибирует образование аутофагосом в клетках MCF-7/ADR, блокируя накопление белка LC3II, связанного с аутофагией. Это приводит к обращению резистентности к доксорубицину и снижению пролиферации клеток. Также наблюдали клеточное накопление p62 и ингибирование аутофагии. Берберин действовал, модулируя сигнальный путь PTEN/Akt/mTOR [ 104 ].
Поддерживающая активность берберина при комбинированном лечении не выяснена и требует дальнейшего изучения. Важно отметить, что формулировка, по-видимому, играет ключевую роль. Доксорубицин, конъюгированный с поли(молочной-со-гликолевой кислотой) и используемый для инкапсуляции вызванной берберином остановки клеточного цикла в фазе суб-G1, значительной деполяризации митохондриальной мембраны и некроза в клеточной линии рака молочной железы MDA-MB-231. Исследования in vivo выявили очень сильное увеличение периода полувыведения и концентрации препарата в плазме при таком способе распределения [ 105 ]. Кроме того, наноноситель, конъюгированный с гиалуроновой кислотой, препарат Янус, сочетающий в себе доксорубицин и берберин, продемонстрировал усиленное накопление в опухоли и биосовместимость [ 102] .]. Маити и др. описали, что берберин в сочетании с куркумином в виде твердых липидных частиц куркумина имел более высокую биодоступность и проявлял более высокие противораковые эффекты в культивируемых раковых клетках, чем в естественном состоянии. При сравнении одиночной и комбинированной обработки твердыми липидными частицами куркумина и берберином в клеточной линии нейробластомы человека SH-SY5Y и клеточной линии глиобластомы человека U-87MG и U-251MG отмечена более высокая скорость гибели клеток глиобластомы, усиленная фрагментация ДНК, существенно сниженные уровни АТФ и сниженный потенциал митохондриальной мембраны наблюдались при совместном лечении твердыми липидными частицами куркумина и берберином [ 106 ].
Новые составы, по-видимому, имеют решающее значение для описанной выше сенсибилизирующей эффективности и важны для повышения эффективности самого берберина. Например, новый комплекс берберина, воздействующий на теломеразу, вызывает дисфункцию митохондрий, повреждение теломер ДНК и остановку клеточного цикла [ 107 ]. Берберин, предварительно загруженный в фолиевую кислоту, нацеленный на наноносители мезопористого кремнезема золота Janus, оказывает сильное противоопухолевое действие у пациентов с раком печени и обеспечивает хорошую биобезопасность и эффективную защиту нормальных тканей [108] .]. Стоит отметить, что берберин является соединением с доказанной способностью связываться с G-квадруплексами. В настоящее время также доказано, что берберин увеличивает сродство иминопиренил-β-циклодекстрина к дуплексу ДНК, что может быть важно с точки зрения разработки новых терапевтических препаратов [ 109 ].
6. Профилактическое действие берберина
Профилактический потенциал берберина кажется очень многообещающим из-за действия на раковые стволовые клетки и противовоспалительных свойств соединения. В сочетании с d-трифенилфосфонием в концентрациях, токсичных только для раковых клеток, берберин эффективно снижает передачу раковых стволовых клеток, что может иметь важное значение для профилактики многих злокачественных новообразований, поскольку эти клетки участвуют в возникновении опухоли и метастазировании. диссеминации и играют важную роль в резистентности к терапии рака [ 110 ].
Как описано в исследовании рака толстой кишки, берберин можно рассматривать как профилактическое средство из-за его поддерживающего действия при колите, приводящем к раку толстой кишки у 5% пациентов с этим заболеванием. Берберин заметно снижал степень Geboes при колите in vivo. С другой стороны, он оказал незначительное влияние на другие ткани или маркеры крови, связанные с воспалением и ростом клеток, в то время как комбинация месаламина и берберина усиливала противовоспалительное действие месаламина на ткани толстой кишки у пациентов с язвенным колитом [111 ] . С другой стороны, другие авторы предполагают, что противовоспалительная активность самого берберина дает ему возможность предотвратить рак, связанный с воспалением, такой как колоректальный рак [ 112 ].
7. Вызов новым производным и составам берберина
Хотя хлоридные или сульфатные соли берберина лучше растворимы и поэтому используются в клинике [ 3 ], низкая биодоступность и плохие фармакокинетические параметры берберина по-прежнему являются основной проблемой при его потенциальном применении. Наряду с новыми препаратами, разработка новых производных с аналогичной биологической активностью, основанных на тех же механизмах, но не ограниченных низкими фармакологическими параметрами, кажется наиболее важной целью. Соединения на основе берберина, которые будут эффективны при более низких концентрациях и обладают более сильной биологической активностью, в настоящее время интенсивно исследуются. В частности, последние статьи 2019 и 2020 годов содержат информацию о производных, что дает многообещающее представление, поскольку наблюдалась значительная связь между структурой и активностью [ 113] .]. Новые производные обладают сходными параметрами биологической активности и перспективны для дальнейших исследований [ 114 ].
На сегодняшний день производные берберин-12-амина оценивали с точки зрения ингибирования роста линий раковых клеток человека. Четвертичный 12-аминоберберин хлорид, четвертичный 12-нитроберберин хлорид, третичный 12-аминотетрагидроберберин и производные 12-аминоберберина с разной степенью восстановления показали ингибирующую рост активность в раковых клетках человека: колоректальная клеточная линия HCT-8, клеточная линия рака желудка BGC-823, линия клеток рака печени Bel7402, линия клеток рака шейки матки HeLa и линия клеток рака легких A549. Четвертичные хлориды берберин-12-N,N-ди-н-алкиламина значительно сильнее восстановленных аналогов. Активность увеличивалась с удлинением н-алкильной углеродной цепи 12-N,N-ди-н-алкиламино в диапазоне примерно 6-8 атомов углерода. Активность снижалась с удлинением углеродной цепи н-алкила, когда число атомов углерода превышало 6–8. Активность структуры третичного амина была значительно выше, чем у структуры вторичного амина.113 ].
13-алкилзамещенные производные берберина более активны, чем сам берберин, в отношении линий раковых клеток человека. В устойчивых к лучевой терапии клетках MDA-MB-231 были более низкие уровни проапоптотических генов и более высокие уровни антиапоптотических генов, чем в клеточной линии рака молочной железы MDA-MB-231, обработанной 13-этилберберином. В обеих клеточных линиях после воздействия этого производного было описано снижение пролиферации и образования колоний. 13-этилберберин индуцировал апоптоз, стимулируя митохондриальные и внутриклеточные активные формы кислорода и регулируя белки, участвующие во внутреннем пути апоптоза, но не во внешнем пути апоптоза.115 ].
Синтез и анализ 9-O-замещенных производных берберина также дал многообещающие результаты. Производное берберина (бромид 9-(3-бромпропокси)-10-метокси-5,6-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохино[3,2-a]изохинолин-7-илия) обнаружено, что он обладает в 30 раз более высокой антипролиферативной активностью и в 6 раз более высокой активностью, индуцирующей апоптоз, в лейкозных клетках по сравнению с берберином [ 116 ].
Кроме того, оценка производных берберина с цис-заместителями в положениях С9 и С13 [ 117 , 118 ] или 13-[CH2CO-Cys-(Bzl)-OBzl]-берберина [ 119 ] и ряда производных берберина с модифицированным положением 9 -O [ 120 , 121 ]. Метилендиокси- и метоксильные группы в берберине, по-видимому, особенно важны для противораковой активности, проявляемой его производными [ 122 ].
Поглощение биоактивного берберина (эмульгированный берберин из экстракта Quillaja) у людей находится в стадии набора в настоящее время в клинических испытаниях [ 123 ].
8. Берберин в клинических испытаниях
Из-за широкого спектра эффектов и безопасности берберин прошел клиническую оценку. Есть много текущих испытаний (Таблица 2) и скоро начнутся еще более интересные. Берберин был клинически оценен при шизофрении, а его метаболические и сердечно-сосудистые эффекты оценивались при метаболическом синдроме, ожирении, сахарном диабете 2 типа и резистентности к инсулину. Соединение было клинически оценено при неалкогольной жировой болезни печени, дислипидемии и гиперхолестеринемии. Его также клинически оценивали в случаях колоректальной аденомы, язвы желудка, хронического гастрита и рака желудка [ 54 ]. Его противораковую активность изучали для оценки смягчения последствий лучевой терапии при лечении больных лимфомой и раком шейки матки. Было обнаружено, что у пациентов с немелкоклеточным раком легкого во время лучевой терапии берберин защищает клетки легких от повреждения, вызванного ионизированным излучением [ 42] .]. У больных глиомой он избирательно сенсибилизировал опухолевые клетки к ионизирующему излучению, в то время как здоровые клетки оставались на том же уровне чувствительности [ 87 ]. Есть много завершенных клинических испытаний по оценке берберина. Основной целью является его активность по снижению уровня холестерина и глюкозы. Нутрицевтический потенциал берберина в сочетании с некоторыми природными соединениями кажется очень интересным.
Таблица 2
В настоящее время проводятся и активны клинические испытания на основе: https://clinicaltrials.gov .
| Заголовок | Положение дел | Условия | Вмешательства | Фаза | Меры | Регистрация | Возраст (лет) | Завершение: |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Исследование гидрохлорида берберина для предотвращения колоректальных аденом у пациентов с предшествующим колоректальным раком | Рекрутинг | Колоректальные аденомы | Берберина гидрохлорид и плацебо | Фаза 2 Фаза 3 |
| 1000 | 18–80 | март 2021 г. |
| Сравнение берберина и метформина для лечения рассеянного склероза у пациентов с шизофренией | Рекрутинг | Метаболический синдром шизофрении | Берберин Метформин | Фаза 4 |
| 100 | 18–65 | декабрь 2019 г. |
| Первичная химиопрофилактика семейного аденоматозного полипоза берберина гидрохлоридом | Рекрутинг | Колоректальные аденомы | Берберина гидрохлорид Плацебо | Фаза 2 Фаза 3 | Кумулятивное количество и диаметр колоректальных аденом во время лечения берберина гидрохлоридом или плацебо у пациентов с семейным аденоматозным полипозом | 100 | 18–65 | декабрь 2020 г. |
| Влияние берберина по сравнению с метформином на гликемический контроль, чувствительность к инсулину и секрецию инсулина при преддиабете | Активный, не рекрутирующий | Предиабет Нарушение уровня глюкозы натощак Нарушение толерантности к глюкозе | Берберин Метформин | Фаза 4 |
| 28 | 31–60 | август 2020 г. |
| Влияние берберина на функцию эндотелия и кишечную микрофлору у пациентов с ишемической болезнью сердца | Активный, не рекрутирующий | Стабильная ишемическая болезнь сердца Чрескожное коронарное вмешательство | Берберин Аспирин Клопидогрел Статин | Фаза 1 Фаза 2 |
| 24 | 18–75 | декабрь 2020 г. |
| Механистическое рандомизированное контролируемое исследование влияния берберина на сердечно-сосудистую систему | Рекрутинг | Сердечно-сосудистый фактор риска | Берберин Плацебо | Фаза 2 Фаза 3 |
| 84 | 20–65 | июнь 2020 г. |
| Комбинация даназола с берберином при лечении ИТП | Активный, не рекрутирующий | Кортикостероид-резистентная или рецидивирующая ИТП | Берберин плюс даназол | Фаза 2 |
| 55 | 18–80 | июнь 2021 г. |
| Антиагрегантный эффект берберина у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства | Рекрутинг | Ишемическая болезнь сердца Чрескожное коронарное вмешательство | Берберин Стандартное лечение Аспирин Клопидогрел | Фаза 4 | Реакционный блок P2Y12
| 64 | 18–70 | декабрь 2020 г. |
| Берберина хлорид в профилактике колоректального рака у пациентов с язвенным колитом в стадии ремиссии | Активный, не рекрутирующий | Язвенный колит | берберинхлорид плацебо | Фаза 1 |
| 18 | 18–70 | декабрь 2020 г. |
| Берберин предотвращает контраст-индуцированную нефропатию у пациентов с диабетом | Рекрутинг | Сахарный диабет Хроническая болезнь почек | Берберин | Фаза 4 |
| 800 | 18 лет и старше | декабрь 2020 г. |
| Берберин как адъювантное лечение больных шизофренией | Рекрутинг | Спектр шизофрении и другие психотические расстройства Метаболический синдром x | Берберин Плацебо Антипсихотические агенты | Фаза 2 Фаза 3 | Увеличение веса
| 120 | 18–65 | май 2021 г. |
| Оценка переносимости и влияния берберина на основные метаболические биомаркеры: экспериментальное исследование | Рекрутинг | Метаболический синдром | Идентичный берберину плацебо | Непригодный | Холестерин ЛПНП
| 40 | 18 лет и старше | декабрь 2021 г. |
| Эффективность и безопасность берберина при неалкогольном стеатогепатите | Рекрутинг | Неалкогольный стеатогепатит | Поведение: Образ жизни Плацебо | Фаза 4 |
| 120 | 18–75 | июль 2021 г. |
| Исследование эффективности и кишечной микробиоты берберина и пробиотиков у пациентов с недавно диагностированным диабетом 2 типа | Активный, не рекрутирующий | Диабет 2 типа | Порошок пробиотиков ProMetS берберина гидрохлорида | Фаза 3 |
| 400 | 20–69 | май 2019 г. |
| Влияние повязки Mebo по сравнению со стандартным уходом на ведение донорских и реципиентных участков кожного трансплантата разной толщины | Рекрутинг | Бернс | Влажная мазь от открытых ожогов (MEBO-кунжутное масло, бета-ситостерол, берберин и другие небольшие количества растительных ингредиентов) | Фаза 1 | Оценка заживления ран Время восстановления
| 40 | 2–60 | июль 2019 г. |
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа берберин значительно улучшал уровень глюкозы в крови натощак, уровень постпрандиальной глюкозы в крови и уровень гликозилированного гемоглобина, а также снижал резистентность к инсулину. Было подсчитано, что берберин оказывает благотворное влияние на контроль уровня глюкозы в крови, сравнимое с таковым метформина. Берберин, по-видимому, имеет преимущество перед розиглитазоном в улучшении уровня глюкозы в крови натощак. Комбинированная терапия берберином с пероральными гипогликемическими препаратами может вызывать большие надежды. Тем не менее, эффективность берберина следует дополнительно оценить на большей популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа [ 124 ].
В качестве нутрицевтика берберин с пиколинат хрома, инозитол, куркумин и банаба клинически оценивали у пациентов с дисгликемией натощак. Сообщалось, что он помогает улучшить глико-метаболическую компенсацию и уровень общего холестерина и триглицеридов, а также уменьшить воспалительный статус у пациентов с дисгликемией. После приема нутрицевтиков наблюдалось снижение уровня глюкозы в плазме натощак и после приема пищи. Также наблюдалось снижение уровня инсулина плазмы натощак и уровня гликированного гемоглобина. Более того, у больных с дисгликемией натощак через 3 мес применения комбинированной нутрицевтической терапии был снижен уровень высокочувствительного С-реактивного белка [ 125] .]. Кроме того, берберин был клинически оценен при метаболическом синдроме. При метаболическом синдроме при шизофрении оценивали влияние введения берберина на секрецию инсулина, чувствительность к инсулину и метаболический синдром. У больных после приема берберина отмечено значительное уменьшение окружности талии и ремиссия наличия метаболического синдрома. Сообщалось о выраженном снижении систолического артериального давления, триглицеридов, площади под кривой глюкозы, площади под кривой инсулина и инсулиногенного индекса и увеличении индекса Мацуда. Согласно клиническим испытаниям, прием берберина устраняет метаболический синдром и уменьшает окружность талии. Он также снижает секрецию инсулина и уровень триглицеридов.126 ]. Кроме того, был оценен гипогликемический эффект берберина и бифидобактерий у пациентов с предиабетом или сахарным диабетом, и было доказано, что берберин и бифидобактерии могут оказывать поддержку при лечении диабета [127 ] .
Важным и клинически оцененным аспектом активности берберина является его эффект снижения уровня холестерина. Эффективность и безопасность нутрицевтической комбинации, состоящей в основном из экстракта красного дрожжевого риса, берберина и поликозанолов, оценивали у пациентов с низким и умеренным риском гиперхолестеринемии. Эта комбинация в сочетании с гиполипидемической диетой снижала уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП [ 128].]. При неалкогольной жировой болезни печени сравнение приема берберина с изменением образа жизни и лечением берберином в сочетании с изменением образа жизни привело к значительному снижению содержания жира в печени, сопровождаемому улучшением профиля липидов в сыворотке и массы тела. Берберин снижал массу тела и липидный профиль более эффективно, чем пиоглитазон. Нежелательные явления были легкими и в основном затрагивали пищеварительную систему. Клинически доказано, что берберин улучшает параметры у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и связанными с ней метаболическими нарушениями. Его терапевтический эффект может заключаться в регуляции метаболизма липидов в печени [ 129].]. Соединение также было клинически оценено у женщин в менопаузе с риском дислипидемии. В сочетании с соединениями растительного происхождения, такими как хлорогеновая кислота и токотриенолы, после трех месяцев приема наблюдалось снижение уровня ЛПНП и общего холестерина; однако влияние берберина на симптомы менопаузы требует дальнейших исследований [ 130 ].
Четырехкомпонентная терапия, содержащая берберин, оценивалась как альтернативное лечение эрадикации Helicobacter pylori по сравнению с четырехкомпонентной схемой на основе висмута, которая является альтернативой для эрадикации Helicobacter pylori из-за растущей резистентности к противомикробным препаратам. Показатели эрадикации в группах берберина были на том же уровне, что и в группе висмута. Также не было статистически значимой разницы в частоте нежелательных явлений. Следовательно, берберин может быть альтернативой эрадикации Helicobacter pylori [ 131 ].
Клинически оценивали химиопрофилактический потенциал колоректальной аденомы в отношении профилактики и рецидивов. Пациенты с колоректальными аденомами, подвергшиеся полной полипэктомии, получали берберин два раза в день. Лечение оказалось безопасным и эффективным. Было обнаружено снижение риска рецидива колоректальной аденомы, что показало, что берберин является вариантом химиопрофилактики после полипэктомии [ 127 ].
В настоящее время берберин находится на стадии клинических испытаний с его сердечно-сосудистыми и метаболическими эффектами. Его клинически сравнивают с метформином в качестве средства терапии метаболического синдрома у пациентов с шизофренией и клинически оценивают в качестве адъювантного лечения пациентов с шизофренией и ее спектром, пациентов с другими психотическими расстройствами или метаболическим синдромом X. Берберин проходит клинические испытания, оценивающие его пригодность для гипергликемического зажима, при сахарном диабете и в качестве профилактического средства при индуцированной нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся хронической болезнью почек. Благотворное влияние берберина на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и его антиагрегантный эффект клинически оцениваются у пациентов после плановых чрескожных коронарных вмешательств по поводу ишемической болезни сердца. У онкологических больных берберин в настоящее время оценивается как профилактическое средство у пациентов с колоректальными аденомами с предшествующим колоректальным раком, получавших гефитиниб. В ближайшем будущем берберин будет клинически изучен у пациентов с аденокарциномой легкого, резистентной к кортикостероидам или рецидивирующей иммунной тромбоцитопенической пурпурой, а также у пациентов с болью в трансплантате и рецессией десен. Испытания с диабетическими пациентами также будут продолжены.123 ].
9. Резюме
Берберин является одним из наиболее интересных и многообещающих природных агентов в настоящее время из-за его доказанной биологической активности, особенно в биохимических путях, важных для апоптоза, канцерогенеза и метастазирования. Как натуральное соединение с низкой токсичностью по отношению к здоровым клеткам, берберин проявляет большую эффективность при лечении многих клинических стадий, например, метаболических нарушений и связанных с ними симптомов, воспалений и их последствий, а также профилактики рака и комбинированного лечения рака. Однако существуют ограничения на растворение, абсорбцию и биораспределение берберина. В настоящее время разработка новых составов и новых производных является очень важной тенденцией в исследованиях берберина для преодоления ограничений его клинического применения [ 34 , 132 ].
Благодарности
Авторы выражают благодарность Медицинскому университету Люблина за поддержку настоящего исследования.
Ключевой вклад
Берберин представляет собой растительный метаболит, вызывающий значительный интерес в связи с его мощной фармакологической активностью. Это соединение в настоящее время всесторонне изучается, и его противораковая активность, выражающаяся в проапоптотическом эффекте, представляется наиболее многообещающим направлением исследований.
Вклад автора
Все авторы участвовали в написании и редактировании рукописи. Все авторы прочитали и согласились с опубликованием его статьи
Литература
Комментариев нет:
Отправить комментарий