20.05.23 БЕРБЕРИН И МЕТФОРМИН
Источник
...Wang H., Zhu C., Ying Y., Luo L., Huang D., Luo Z. Метформин и берберин, два универсальных препарата для лечения распространенных метаболических заболеваний. Онкотаргет. 2017; 9 :10135–10146. doi: 10.18632/oncotarget.20807. [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Абстрактный
Метформин использовался в качестве сахароснижающего препарата в течение нескольких столетий и в настоящее время является препаратом первой линии при сахарном диабете 2 типа (СД2). С тех пор как было обнаружено, что он активирует AMP-активированную протеинкиназу (AMPK) и снижает риск развития рака, метформин привлек большое внимание.
Другое лекарство, берберин, извлекается из барбариса обыкновенного L.(корень), был древним травяным лекарством для лечения диареи. Текущие экспериментальные и клинические исследования выявили большой потенциал берберина в регулировании гомеостаза глюкозы и липидов, росте рака и воспалении. Кроме того, гиполипидемический эффект берберина сравним с эффектом обычных липидных препаратов, но с низкой токсичностью. Поэтому самое время превратить благотворное действие берберина в терапевтическую практику.
Метформин и берберин имеют много общего в действии, несмотря на разную структуру, и оба могут быть отличными лекарствами при лечении СД2, ожирения, сердечных заболеваний, опухолей, а также воспалений. Поскольку эти расстройства часто связаны между собой и включают общие патогенные факторы, на которые могут воздействовать два препарата, понимание их действия может дать нам обоснование для расширения их клинического применения.
ВВЕДЕНИЕ
Открытие метформина датируется 17 веком. Galega officinalis L., также известная как французская сирень, использовалась в качестве растительного лекарственного средства для облегчения интенсивного мочеиспускания, вызванного сахарным диабетом, в средние века [ 1 ]. Французская сирень богата гуанидами и незаменимыми соединениями для снижения уровня глюкозы в крови, что привело к разработке трех бигуанидов, метформина, фенформина и буформина
(рис.1. Виттерс Л.А. Цветение французской сирени. Джей Клин Инвест. 2001 г.; 108 : 1105–1107. [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
(Рисунок 1).1). Среди них метформин оказался наиболее полезным препаратом из-за его низкой токсичности. Впервые он был синтезирован в 1922 году, но одобрен для лечения диабета в Европе до 1950-х годов и FDA в США в 1994 году [ 2 ]. От фенформина и буформина отказались в 1970-х из-за невыносимых побочных эффектов, таких как высокая частота лактоацидоза и повышенная смертность.
Проспективное исследование диабета в Соединенном Королевстве (UKPDS) показало, что метформин является единственным пероральным антигипергликемическим средством, которое уменьшает макрососудистые осложнения у пациентов с СД2 [ 3 ]. Дальнейшие клинические исследования и практика рекомендовали его в качестве препарата первой линии при СД2. Кроме того, он был расширен для лечения других заболеваний, таких как ожирение и опухоли.
Берберин использовался в китайской и аюрведической медицине около 3000 г. до н.э. (рис.(Рисунок 1).1). Растение барбарис ( berberis vulgaris ) использовалось для лечения диареи [ 4 ] и дизентерии [ 5 ]. Затем были извлечены его составляющие, среди которых наиболее активным алкалоидом был берберин [ 6 ]. Берберин принадлежит к структурному классу протоберберинов и также присутствует в коре других видов растений, включая Hydrastis Canadensis L. , Coptis chinensis Franch , Arcangelisia flava (L.) Meer., B. aquifolium Pursh. и B. aristata DC [ 7], хотя чистота экстракции берберина варьируется в зависимости от растения. На сегодняшний день берберин используется как безрецептурный препарат в клиниках при диарее, дизентерии, стоматите [ 8 ] и гепатите [ 9 ]. Были проведены многочисленные исследования, чтобы раскрыть другие его фармакологические и терапевтические эффекты, особенно в отношении СД2, метаболизма липидов и опухолей.
В настоящее время диабет стал одной из наиболее распространенных проблем общественного здравоохранения из-за увеличения распространенности, заболеваемости и смертности, вызванных осложнениями [ 10 ]. Огромные усилия были направлены на выявление эффективных агентов с низкой токсичностью. Хотя многие исследования показали, что берберин оказывает гипогликемическое действие подобно метформину, он не нашел широкого применения при лечении диабета.
Кроме того, возможности обоих препаратов в лечении ожирения и лечения опухолей привлекли множество исследовательских интересов. Следовательно, в этом обзоре мы обобщим недавние успехи в изучении механизмов их действия и сравним их полезность в лечении нескольких распространенных и взаимосвязанных заболеваний, таких как диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и опухоли, а также воспаление.
АНТИДИАБЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Сахарный диабет – это хроническое прогрессирующее нарушение обмена веществ. Существует две категории: сахарный диабет 1 типа (СД1) и сахарный диабет 2 типа (СД2), из которых СД2 составляет почти 90% случаев [ 11 ]. В то время как СД1 является аутоиммунным заболеванием с ранним началом, которое приводит к разрушению β-клеток, СД2 проявляет резистентность к инсулину в печени, мышцах и жировой ткани на ранних стадиях и, в конечном итоге, недостаточность β-клеток на поздних стадиях, которая характеризуется как инсулиннезависимый сахарный диабет. (ИНСД) [ 12 ].
Прогрессирование СД2 начинается с инсулинорезистентности, связанной с генетическими факторами и факторами окружающей среды [ 13].]. Дефекты действия инсулина сначала могут быть компенсированы усилением секреции инсулина, что приводит к гиперинсулинемии для поддержания гомеостаза глюкозы в крови. Пока секреторная функция β-клеток не может компенсировать дальнейшее снижение чувствительности к инсулину, развивается манифестный СД2.
В печени инсулинорезистентность проявляется избыточной продукцией глюкозы (глюконеогенез) натощак и нарушением усвоения глюкозы после еды независимо от присутствия инсулина, в то время как в мышцах инсулинорезистентность проявляется снижением усвоения глюкозы, что приводит к постпрандиальной гипергликемии. 12 , 14–16 ] . _ Печень, мышцы и β-клетки первоначально считались триумвиратом СД2 и являются мишенями традиционной терапии [ 12] .]. Более поздние исследования предоставили доказательства того, что жировая ткань, мозг, α-клетки поджелудочной железы, клетки кишечника и почек также играют важную роль в прогрессировании СД2 [ 16 ].
Метформин подавляет выработку глюкозы в печени и стимулирует поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью, что приводит к улучшению гипергликемии и гиперлипидемии и облегчению неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [17–19 ] . В дополнение к повышению чувствительности к инсулину в периферических тканях метформин может защищать β-островки от липотоксичности и глюкозотоксичности для восстановления секреции инсулина [ 20 , 21 ]. Первой идентифицированной мишенью метформина является 5' -AMP- активированная протеинкиназа (AMPK), хотя некоторые эффекты, как сообщается, опосредованы через AMPK-независимые механизмы [ 22-24 ].
О влиянии берберина на СД2 впервые сообщили в 1986 г. [ 25 , 26 ].
Инь и др. сравнили эффекты берберина и метформина [ 27 ].
В ходе трехмесячного исследования 36 пациентов с СД2 были рандомизированы в группу приема берберина или метформина. Установлено, что гипогликемический эффект берберина сравним с метформином. Уровень гемоглобина A1c (HbA1c), глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы снизился на 7,5%, 6,9% и 11,1% соответственно в конце исследования. Аналогичные результаты были получены в клиническом исследовании Zhang et al [ 28 ]. Метаанализ 21 клинического исследования показал, что берберин оказывает терапевтическое действие на СД2, гиперлипидемию и гипертензию, сравнимое с другими терапевтическими режимами [ 29] .]. Исследования показали, что, подобно метформину, берберин выполняет свои функции, регулируя различные эффекторы, включая AMPK, MAPK, PKC, PPARα, PPARγ [ 28 , 30 ]. Следует отметить, что посредством активации AMPK берберин может стимулировать поглощение глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью и ингибировать глюконеогенез в печени путем подавления глюконеогенных ферментов (фосфоенолпируваткарбоксикиназа и глюкозо-6-фосфатаза) [31 ] .
ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
Влияние метформина на массу тела и НАЖБП оценивалось в ряде исследований с неоднозначными результатами. 10-летнее последующее исследование пациентов с СД2 и ожирением выявило умеренную потерю массы тела в группах, получавших метформин, по сравнению с плацебо [ 32 ]. Тем не менее, Seifarth и соавторы показали снижение массы тела у лиц с ожирением без СД2, у которых лечение метформином в течение 6 месяцев привело к средней потере веса на 5,8 ± 7,0 кг, в то время как нелеченая контрольная группа набрала в среднем 0,8 ± 3,5 кг [33 ] . Ле и Ломба [ 34] обобщил результаты восьми исследований влияния метформина на массу тела и НАЖБП/НАСГ и не показал последовательных результатов (с соотношением значимости и незначимости 50% к 50%), предполагая, что в дизайне эксперимента следует учитывать больше факторов.
Было показано, что берберин является потенциальным лекарством для лечения ожирения путем подавления адипогенеза и липогенеза. Было обнаружено, что мыши, получавшие берберин, содержат сморщенные адипоциты [ 35 ]. Эта активность против ожирения согласуется с тем фактом, что берберин значительно уменьшает размеры и количество липидных капель в адипоцитах 3T3-L1 [ 36 ]. Берберин оказывает долгосрочное влияние на снижение массы тела за счет усиления AMPK-опосредованной экспрессии ATGL, что увеличивает базальное состояние липолиза триглицеридов в адипоцитах [ 36] .]. Кроме того, берберин ингибирует пролиферацию и дифференцировку преадипоцитов. PPARγ является важным транскрипционным фактором адипогенеза, а берберин ингибирует дифференцировку адипоцитов через PPARγ и C/EBPα [ 37 , 38 ].
Сообщалось, что берберин ингибирует синтез холестерина и триглицеридов в клетках HepG2, линии клеток гепатомы человека и первичных гепатоцитах [ 39 , 40 ]. Доказательства ингибирующего действия берберина на НАЖБП получены в моделях на грызунах, вызванных жировой диетой [ 41-46 ]. Нет прямых доказательств защитного действия берберина на людей при НАЖБП, но косвенные клинические исследования показывают, что добавка берберина может подавлять НАЖБП, поскольку она снижает уровни аланиновой и аспартатаминотрансферазы у пациентов с СД2 [47 ] .
ЗАЩИТА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СРЕДСТВ ОТ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) стали одним из наиболее тяжелых осложнений СД2, важным фактором смертности. Таким образом, для больных СД2 крайне важна защита сердечно-сосудистой системы. В 1998 г. UKPDS продемонстрировал, что монотерапия метформином коррелировала со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2 с избыточной массой тела [ 48 ]. Исследования показали, что метформин значительно снижает уровни свободных жирных кислот, триглицеридов и растворимой молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (sVCAM-1) в организме, что объясняет снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний [49 ] . В 7-летнем последующем исследовании Xu и соавторы оценили влияние метформина на профили метаболитов и уровень холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП) [ 50] .]. Результаты выявили более низкий уровень LDL-c в крови у пациентов с СД2, получавших метформин, по сравнению с другими группами. Было доказано, что гиперлипидемия, особенно LDL-c, является фактором риска ишемической болезни сердца [ 51 ]. Следовательно, метформин может снижать риск ишемической болезни сердца, осложненной СД2.
Документация о благотворном влиянии берберина на сердечно-сосудистые заболевания восходит к 1980-м годам [ 52 ]. Внутривенное вливание берберина у 12 пациентов с сердечной недостаточностью, рефрактерной к наперстянке и диуретикам, привело к резкому снижению периферического сопротивления и увеличению сердечного индекса. Это открытие вызвало интерес исследователей. Впервые сообщалось, что берберин снижает ХС-ЛПНП, фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, за счет усиления экспрессии гена ЛПНП и стабильности мРНК ЛПНП и, следовательно, увеличения печеночного клиренса, опосредованного ЛПНП [ 53 , 54 ]. Другое исследование показало, что у пожилых пациентов с гиперхолестеринемией, которые не переносят статины, берберин может улучшить гиперхолестеринемию и уровень LDL-c в плазме [ 55 ].
Что касается механизма, сообщалось, что берберин модулирует LDLR на посттрансляционном уровне [ 56 , 57 ]. В клетках HepG2 берберин вызывает убиквитинирование и деградацию ядерного фактора гепатоцитов 1α (HNF1α), который является важным активатором транскрипции пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9), природного ингибитора LDLR. PCSK9 связывается с внеклеточным доменом LDLR, вызывая его деградацию. Таким образом, LDLR активируется в результате снижения экспрессии PCSK9.
Кроме того, берберин снижает уровень холестерина в крови за счет ингибирования всасывания в кишечнике, захвата и секреции холестерина в энтероцитах [ 58] .]. Амфипатическое свойство берберина препятствует мицелляризации холестерина в просвете кишечника, тем самым снижая всасывание. Подобно влиянию на мицеллы, это физико-химическое свойство может взаимодействовать с мембраной энтероцитов, уменьшая проницаемость мицелл холестерина и, в свою очередь, поглощение холестерина. После проникновения мицелл в энтероциты этап повторной этерификации также нарушается, поскольку берберин подавляет экспрессию гена ацетил-КоА-ацетилтрансферазы 2, что приводит к снижению секреции холестерина из энтероцитов в лимфатические сосуды. Эти результаты согласуются с наблюдениями у крыс, получавших берберин, что уровни общего холестерина в плазме, LDL-c и скорость всасывания пищевого холестерина снизились на 31%, 36% и 45% соответственно [58] .]. Прежде всего, гиполипидемические эффекты берберина кажутся более привлекательными, чем у обычных гиполипидемических препаратов, из-за его низкой токсичности, а его сочетание с такими препаратами, как статины, может улучшить терапевтическую эффективность и качество жизни пациентов с гиперлипидемией [29 ] .
ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ
Воздействие метформина на опухоль стало горячей темой в течение последнего десятилетия или около того [ 24 , 59 , 60 ]. Первым основополагающим отчетом является ретроспективное исследование заболеваемости опухолью у пациентов с СД2, получающих метформин, которое показывает 30% снижение общего числа случаев возникновения опухоли [ 61 ]. Пациенты с СД2 с такими видами рака , как рак легкого, рак поджелудочной железы и рак молочной железы, показали лучший прогноз, когда метформин использовался в качестве гипогликемического препарата [ 62-64 ]. Множество исследований in vitro продемонстрировало, что метформин ингибирует рост опухолевых клеток с помощью различных механизмов [ 24 , 60] .]. При этом AMPK играет важную роль в опосредовании эффекта подавления опухоли метформином. Во-первых, киназа печени B1 (LKB1), доминирующая вышестоящая киназа AMPK, которая фосфорилирует Thr-172 в петле активации, является супрессором опухоли. Мутации потери функции LKB1 были обнаружены при многих типах рака, или его ген гиперметилирован и подавлен, если не мутирован [ 60 , 65 , 66 ]. Хотя LKB1 не активируется непосредственно метформином, он необходим для максимальной активации AMPK. Таким образом, антипролиферативное действие метформина скомпрометировано в опухолях/клетках, лишенных LKB1 (рис.(Фигура 2)2) [ 60 ]. Более того, сообщалось, что метформин индуцирует цитоплазматическую транслокацию LKB1, усиливая активацию AMPK [ 67 ]. Во-вторых, путь AMPK нацелен на многие ключевые сигнальные пути, способствующие развитию опухоли, одним из которых является мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR). mTOR является важной протеинкиназой, которая регулирует трансляцию белков и развитие клеточного цикла. Эта киназа связывается с вспомогательными белками, такими как raptor, с образованием комплекса mTOR 1 (mTORC1) [ 68 ]. ГТФ-связанный гомолог Ras, обогащенный в головном мозге (Rheb), является необходимым активатором mTOR, который ингибируется комплексом туберозного склероза 1 (TSC1) и комплексом туберозного склероза 2 (TSC2). Эти два белка образуют белок, активирующий ГТФазу (GAP), специфичный в отношении Rheb [ 69] .]. В опухолевых клетках, несущих активированный Akt, фосфорилирование TSC2 ингибируется, что приводит к увеличению активации Rheb-GTP и mTOR. AMPK ингибирует mTOR в основном посредством двух механизмов: фосфорилирования и активации TSC2 и фосфорилирования и ингибирования Raptor. Кроме того, список эффекторных белков AMPK, участвующих в росте клеток, увеличился до длинного списка [ 70 ]. Следовательно, активация пути LKB1/AMPK метформином предлагает значимую стратегию лечения опухоли.
(1) ось LKB1/AMPK/mTORC1. PI3K/Akt ингибирует TSC1/TSC2, что приводит к увеличению активности Rheb-GTP и mTOR. Метформин повышает уровень AMP и, таким образом, способствует активации AMPK посредством LKB1 фосфорилирования T172, который посредством фосфорилирования, в свою очередь, ингибирует raptor и активирует комплекс TSC1/TSC2, белок, активирующий GTPase для Rheb, что приводит к ингибированию mTORC1. (2) И метформин, и берберин могут ослаблять ЭМП. Кроме того, берберин активирует AMPK для выполнения клеточных функций по механизму, подобному метформину.
Точно так же противоопухолевое действие берберина становится все более интересным. На сегодняшний день в PubMed насчитывается более 600 публикаций с указанием «берберин и рак». Было показано, что берберин оказывает противоопухолевое действие несколькими путями , например, подавляя пролиферацию клеток, метастазирование и ангиогенез при различных типах опухолей, включая рак молочной железы, рак желудка, меланому и гепатому [ 71-76 ] . Исследования Yu и соавт. показали, что берберин может обратить вспять эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и подавить инвазию и миграцию клеток мышиной меланомы B16 на 50,5% и 67,53% соответственно [73] .]. Берберин снижает уровни фосфорилированного PI3K (p-PI3K), p-AKT и RARα, одновременно повышая уровни RARβ, RARγ и эпителиального маркера E-кадгерина. Благодаря регуляции RARα/β и сигнального пути PI3K/AKT берберин можно использовать в качестве адъювантного терапевтического средства при метастатической меланоме, которую нельзя вылечить только хирургическим путем. Подобный терапевтический потенциал также предлагается при трижды отрицательном базальноподобном раке молочной железы, наиболее злокачественном подтипе рака молочной железы [ 77-79 ] . Берберин может нацеливаться на сосудорасширяющий фосфопротеин, который опосредует миграцию клеток и уровень повышения которого коррелирует с плохой патологической стадией [ 71 , 80] .]. С точки зрения возможной роли в ингибировании ЭМП и метастазирования рака, берберин и метформин, по-видимому, имеют схожие эффекты [ 81-83 ] .
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ
В настоящее время принято считать, что нарушение регуляции иммунитета связано с диабетом, ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком. Инфильтрация иммунных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы, в пораженные ткани, где секретируются цитокины, играет важную роль в патогенезе заболеваний. Противовоспалительное действие берберина известно давно. Текущие исследования показали, что берберин проявляет противовоспалительную активность в просвете кишечника, регулируя их транскрипцию и, следовательно, уменьшая индуцированное провоспалительными цитокинами повреждение эпителия кишечника, которое опосредовано главным образом посредством активации AMPK и ингибирования белка-активатора фактора транскрипции 1. AP1) и NF-κB [ 84]. Например, берберин ингибирует образование интерлейкина-8 (ИЛ-8) в слизистой оболочке, который отвечает за инфильтрацию полиморфно-ядерных нейтрофилов при поражениях кишечника при заболеваниях кишечника (ВЗК) и язвенном колите [85 ] . Подобные эффекты наблюдались у метформина. Исследование Koh et al. указывает на то, что метформин ингибирует активацию NF-κB в эпителиальных клетках кишечника и улучшает канцерогенез, связанный с колитом [ 86 ]. ВЗК, колит и болезнь Крона характеризуются хроническим воспалением, вызванным инфекцией или аутоиммунной дисрегуляцией, что приводит к повышенному риску развития рака [ 87 ]. Кроме того, показано, что инфильтрация макрофагов в опухолевые ткани играет роль в онкогенезе и прогрессии опухоли [ 88] .]. В свете упомянутой выше противоопухолевой активности одновременное лечение воспаления и рака берберином или метформином может дать лучший прогноз и указать на новую область исследований [ 89 ].
Связанная с ожирением резистентность к инсулину и дисфункция β-клеток могут вызывать серьезное воспаление [ 90 ].
Берберин посредством активации AMPK может оказывать противовоспалительное действие на жировую ткань, вызванное диетой с высоким содержанием жиров. Ожирение сопровождается вялотекущим хроническим воспалением, характеризующимся инфильтрацией макрофагов CD11c+ или макрофагов жировой ткани (АТМ) и нейтрофилов [ 91-93 ] . IL-1β и IL-18 в качестве основных воспалительных цитокинов, высвобождаемых из ATM, способствуют резистентности к инсулину, связанной с ожирением.
Берберин улучшает чувствительность к инсулину, повышая уровень аутофагии в макрофагах и ингибируя фенотипическое переключение ATM для уменьшения популяции CD11c+ [ 94 , 95] .]. Аналогично, метформин способен снижать выработку оксида азота, простагландина E2 и провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 и фактора некроза опухоли (TNF)-α) посредством ингибирования активации NF-κB в макрофагах [96 ] .
Противовоспалительные эффекты берберина и метформина могут тормозить прогрессирование заболеваний, что дает лучшие результаты для пациентов [ 97 ].
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ МЕТФОРМИНА И БЕРБЕРИНА
Впервые сообщалось, что метформин реализует свою функцию посредством активации AMPK [ 98 ]. Это происходит посредством ингибирования комплекса I в митохондриальной дыхательной цепи, что приводит к увеличению соотношения АМФ/АТФ и тем самым позволяет АМФ связываться и активировать АМРК [99 ] . Однако в некоторых случаях это представление оспаривалось двумя наблюдениями. Во-первых, удаление LKB1 в печени не устраняет ингибирующего действия метформина на глюконеогенез в печени [ 100 ]. Во-вторых, исследования in vitro показали, что концентрация метформина, необходимая для активации AMPK, выше, чем для острого ингибирования глюконеогенеза в гепатоцитах [ 98] .]. Эти данные привели к тщательному изучению механизма, лежащего в основе ингибирования печеночного глюконеогенеза. Так, Madiraju et al. продемонстрировали, что метформин ингибирует митохондриальную глицерол-3-фосфатдегидрогеназу, что приводит к изменениям окислительно-восстановительного состояния митохондрий и цитоплазмы и синтеза глюкозы [23 ] . Это происходит независимо от активации AMPK. Кроме того, были определены другие механизмы, такие как ингибирование аденилатциклазы с помощью AMP, механизм, с помощью которого метформин ингибирует индуцированную глюкагоном продукцию глюкозы в печени, действие, независимое от AMPK [101] .]. Какой механизм преобладает, вероятно, зависит от контекста и функции конкретных тканей или клеток. Поскольку глюконеогенез незначителен в других клетках, кроме гепатоцитов, можно предположить, что многие другие действия метформина все еще опосредованы AMPK в этих клетках.
Было показано, что берберин ингибирует митохондриальный дыхательный комплекс I, что может привести к увеличению AMP и последующей активации AMPK [ 102 ]. Однако в недавнем отчете показано, что берберин блокирует комплекс I, что приводит к увеличению потребления глюкозы и высвобождению лактата, что не зависит от AMPK [ 103] .]. Это открывает интересную возможность того, что берберин и метформин могут действовать через сходные механизмы, несмотря на различную структуру и транспортеры. Поскольку ингибирование дыхательной цепи вызывает стрессовые состояния, добавление берберина или метформина может вызывать клеточные реакции на стресс, такие как активация путей p38 и JNK, которые могут зависеть или не зависеть от активации AMPK. Кроме того, мы не можем исключить внемитохондриальные события, вызванные этими препаратами. Неясно, все ли действия метформина и берберина осуществляются посредством одних и тех же механизмов, или же одни из них осуществляются посредством сходных, а другие — различных механизмов.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Метформин является превосходным лекарственным средством с хорошей биодоступностью при пероральном приеме и фармакокинетическими характеристиками. Он обычно не метаболизируется в нашем организме, и его период полураспада составляет около 5 часов. Фиксированные формы препаратов выводятся с мочой при почечном клиренсе 510 ± 120 мл/мин [ 104 ]. После всасывания метформин быстро распределяется в различных тканях, не связываясь с белками плазмы, а затем подвергается печеночному поглощению и почечной экскреции, которые в основном контролируются переносчиками органических катионов (ОКТ) [ 105 , 106 ]. Эти транспортеры управляют притоком и оттоком метформина в различных тканевых клетках для поддержания устойчивых концентраций метформина. OCT1 ( SLC22A1 ) и OCT3 ( SLC22A3) экспрессируются на базолатеральных мембранах гепатоцитов [ 107-109 ] и в скелетных мышцах [ 110-112 ] . Клиренс метформина завершается почками. Метформин транспортируется в клетки выстилки проксимальных канальцев с помощью OCT1, OCT2 и OCT3 на базолатеральной стороне клеток почечных канальцев [ 105 ]. Затем за транспорт метформина из почечных клеток в мочу в просвете канальцев отвечают антипортеры Н(+)/органических катионов, мультилекарственная и токсинная экструзия 1(MATE1) и MATE2K [113] .]. Таким образом, следует с осторожностью применять метформин у пациентов с нарушением функции печени или почек. Недавно было продемонстрировано, что генетические полиморфизмы в генах-транспортерах играют важную роль как в фармакокинетике метформина, так и в фармакодинамике [ 114 , 115 ].
Следует отметить, что равновесные концентрации метформина в плазме крови очень низкие. У взрослого пациента с СД2 при пероральном приеме 1,5-2,5 г/сут (~30 мг/кг/сут) концентрация в плазме крови составляет примерно 10 мМ [105 ] . У грызунов, как правило, 5-кратная инъекционная доза (150 мг/кг, внутрибрюшинно) или 10-кратная пероральная доза (250-300 мг/кг) для людей достигают 5-10 мМ, которые вызывают аналогичные эффекты [116 ] . Эти низкие концентрации вряд ли могут привести к острой активации AMPK, хотя глюконеогенез ингибируется. Одно из объяснений заключается в том, что метформин является катионом и транспортируется в митохондрии медленно, но накапливается там до высоких концентраций (в 100~500 раз, т.е. 1~5 мМ), достаточных для активации AMPK [116] .]. В соответствии с этим концентрации, необходимые для активации AMPK in vitro , находятся на уровне мМ.
Концентрации берберина, которые эффективны в исследованиях in vitro , находятся в диапазоне от 10 до 100 мМ, что в тысячи раз выше, чем обычно достигаемые при пероральном приеме человеком [ 117 ]. Берберин плохо растворяется в водном растворе, и его растворимость при 37 ° С зависит от рН, который уменьшается с понижением рН и достигает максимума 9,69 ± 0,37 мМ в фосфатном буфере [ 118 , 119 ]. Всасывается из желудочно-кишечного тракта с низкой эффективностью. Максимальная концентрация (Cm) берберина в плазме составляет 12 нМ после перорального введения 100 мг/кг крысам [ 120] .]. Cm составляет 50 нМ через 15 минут после перорального введения 25 мг/кг крысам, а концентрация в плазме быстро снижается в течение 12 часов [ 121 ]. У людей однократная пероральная доза 500 мг берберина генерирует 0,07 ± 0,01 нМ в плазме, в то время как Cm составляет 4,0 ± 2,0 нМ после длительного приема 15 мг/кг в течение трех месяцев [122 ] . Такие низкие концентрации, достигаемые in vivo, вызывают вопрос о том, могут ли они действовать. Вполне возможно, что берберин может накапливаться внутри клеток, подобно метформину, для достижения эффекта in vivo .
Низкая эффективность транспорта берберина в кровь в основном объясняется плохой биодоступностью при пероральном приеме, которая определяется несколькими факторами [ 123 ].
Во-первых, самоагрегация лекарств снижает растворимость. Берберин имеет тенденцию к агрегации, особенно при низком pH, что приводит к плохой абсорбции в желудке и верхних отделах тонкой кишки [ 119 ].
Во-вторых, проницаемость берберина низкая [ 118 ].
В-третьих, берберин является субстратом опосредованного Р-гликопротеином оттока в кишечнике, что дополнительно ограничивает его транспорт в направлении всасывания [ 124] .].
80% берберина метаболизируется в печени и кишечнике с помощью CYP2D6. Вместе они определяют сложность доставки берберина. Следовательно, для повышения эффективности необходимо повысить биодоступность путем модификации структуры лекарственного средства или улучшения проникновения с помощью добавок.
ПЕРСПЕКТИВНЫЙ
Гипергликемия, гиперлипидемия, резистентность к инсулину и ожирение вместе определяются как метаболический синдром (МС), впервые названный Haller и Hanefeld в 1975 г. [ 125 ]. Эти метаболические нарушения тесно взаимосвязаны, улучшение одного из них может принести пользу другим. В противном случае кульминация неблагоприятного исхода значительно увеличивает риск развития СД2, сердечно-сосудистых заболеваний и опухолей [ 126 ].
Метформин используется в клиниках в течение многих лет, и его влияние на различные метаболические нарушения, как упоминалось выше, выделяет его среди методов лечения метаболического синдрома.
В последние годы берберин становится привлекательным новым средством для лечения метаболического синдрома, поскольку он имеет много общего с метформином и, что более важно, имеет низкую стоимость. Однако плохая биодоступность при пероральном приеме может ограничивать его применение [ 27] .]. Применение метформина в оптимальной дозировке также может быть предотвращено у пациентов с вариантом OCT1, у которых наблюдаются побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта [ 127 ]. В случае рефрактерности или непереносимости метформина берберин можно использовать в качестве альтернативы или добавки для повышения толерантности и минимизации побочных эффектов. В соответствии с этим, недавнее шестимесячное исследование с участием 60 пациентов с СД2, случайным образом разделенных на группы берберина и метформина или только метформина, и лучшую эффективность наблюдали в группе комбинированного лечения [25] .]. Предполагается, что синергизм действия берберина и метформина объясняется сходными антидиабетическими механизмами, несмотря на различные транспортеры и метаболизмы. Следовательно, комбинация этих двух препаратов может позволить снизить дозировку каждого из них в отдельности для решения таких проблем, как пероральная биодоступность берберина и побочные эффекты каждого из них по отдельности.
ВЫВОДЫ
Метформин и берберин имеют много общего в действиях и механизмах, несмотря на разную структуру. В то время как метформин является антидиабетическим препаратом первой линии, берберин не используется широко для лечения СД2 и метаболического синдрома в западных странах, хотя это лекарство без рецептов, и экспериментальные исследования показывают многообещающие результаты. Несколько исследований напрямую сравнивают эффективность метформина и берберина при лечении СД2 и метаболического синдрома. Поскольку побочные эффекты берберина терпимы и поддаются контролю (обычно желудочно-кишечный дискомфорт), клинические исследования для сравнения этих двух препаратов вполне возможны. Надеемся, что в ближайшем будущем будет проведено больше клинических исследований по использованию берберина.
Сокращения
| АМПК | AMP-активируемая протеинкиназа |
| банкомат | макрофаги жировой ткани |
| ЕМТ | эпителиально-мезенхимальный переход |
| HbA1c | гемоглобин A1c |
| Ил-1б | интерлейкин-1b |
| Ил-6 | интерлейкин-6 |
| ЛПНП | рецептор липопротеинов низкой плотности |
| ЛКБ1 | киназа печени B1 |
| МАПК | митоген-активируемая протеинкиназа |
| ПРИЯТЕЛЬ | экструзия нескольких лекарств и токсинов |
| МетС | метаболический синдром |
| мТОР | мишень рапамицина у млекопитающих |
| НАЖБП | неалкогольная жировая болезнь печени |
| НАШ | неалкогольный стеатогепатит |
| NF-κB | ядерный фактор-каппа B |
| ОКТ | переносчик органических катионов |
| ПКСК9 | пропротеинконвертаза субтилизин/кексин 9 типа |
| ПКС | протеинкиназа |
| PPARγ | гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом |
| RARβ | рецептор ретиноевой кислоты бета |
| СД2 | сахарный диабет 2 типа |
| TSC1 | комплекс туберозного склероза 1 |
| TSC2 | комплекс туберозного склероза |
| УКПДС | проспективное исследование диабета в Соединенном Королевстве |
Сноски
Вклад авторов
HRW и CZ написали в основном рукопись, YY и YL внесли свой вклад в написание и редактирование. DH и ZL следили за тем, чтобы цитируемая информация и литература были точными, и несли ответственность за окончательное написание и редактирование.КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Никто.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (31660332, 81572753, 31460304 и 81460374) и грантом Центра моделей предпринимательства и инноваций Цзянси от Бюро иностранных экспертов Цзянси.
